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中國(guó)青蒿素類藥物專利技術(shù)分布研究報(bào)告

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瘧疾是由原生動(dòng)物瘧原蟲感染的雌性蚊子傳染的疾病，與艾滋病、結(jié)核病被認(rèn)為是全球最重要的三大公共衛(wèi)生問題。經(jīng)過多年堅(jiān)持不懈的防治，我國(guó)在控制瘧疾流行、減少危害程度方面取得了顯著成效。目前，世界上仍有100 多個(gè)國(guó)家為瘧疾流行區(qū)，約22億人受瘧疾的威脅，每年有300～500 萬(wàn)瘧疾臨床病例，病死人數(shù)為110～270 萬(wàn)�？汞懰幍氖袌�(chǎng)主要分布在非洲及東南亞地區(qū)，特別是撒哈拉南部非洲。

　　青蒿素是我國(guó)科學(xué)家在1971 年首次從菊科植物黃花蒿（Armisiaannua Linn）中提取的新型結(jié)構(gòu)的倍半萜內(nèi)酯，具有優(yōu)良的抗瘧作用。1976 年，我國(guó)科學(xué)家成功改造青蒿素分子結(jié)構(gòu)，合成蒿甲醚等抗瘧青蒿素衍生物。具有抗瘧活性的青蒿素衍生物主要有二氫青蒿素（Dihydroartemisinin）、蒿甲醚（Artemether）、蒿乙醚（Arteether）和青蒿琥酯（Artesunat）。1977 年，我國(guó)科學(xué)家通過科技文獻(xiàn)以論文向世界公布青蒿素類抗瘧藥研發(fā)過程、化學(xué)結(jié)構(gòu)等研究成果。20 世紀(jì)80 年代，青蒿素類復(fù)方抗瘧藥研發(fā)成功。目前我國(guó)每年蒿草自然資源量為6000 噸左右，已經(jīng)建立涵蓋藥材種植、中間提取、化學(xué)合成、制劑生產(chǎn)等環(huán)節(jié)的較為完整的產(chǎn)業(yè)體系。從1988 年起我國(guó)青蒿素類抗瘧藥就進(jìn)入了國(guó)際市場(chǎng)，然而，我國(guó)制藥企業(yè)在國(guó)際市場(chǎng)中只充當(dāng)了原料供應(yīng)者的角色。各國(guó)制藥企業(yè)向衛(wèi)生組織申請(qǐng)認(rèn)證的青蒿素類藥物多達(dá)40 多個(gè)，這些企業(yè)無(wú)一例外地依賴從中國(guó)進(jìn)口青蒿素原料藥。但在每年全球抗瘧藥約15 億美元的銷售額中，我國(guó)出口的青蒿素所占份額不足1％，國(guó)內(nèi)企業(yè)基本處于產(chǎn)業(yè)鏈底端。為什么我們創(chuàng)新的青蒿素沒有形成市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)？本文力圖從專利保護(hù)的角度剖析、尋找原因。

　　一、涉及青蒿素類藥物的我國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)狀況

　　在中國(guó)專利文獻(xiàn)檢索系統(tǒng)中，與青蒿素及其衍生物相關(guān)的藥物發(fā)明專利申請(qǐng)共有104 件。其內(nèi)容涉及青蒿素及其衍生物的提取、合成和藥物制劑等方面。

　�。ㄒ唬┛傮w狀況

　　從每年的申請(qǐng)量變化趨勢(shì)來(lái)看，青蒿素及其衍生物的申請(qǐng)量近年來(lái)呈現(xiàn)出持續(xù)增長(zhǎng)的趨勢(shì)。2002 年之后的申請(qǐng)總計(jì)54 件，占總申請(qǐng)量一半以上，表明近年該領(lǐng)域的技術(shù)發(fā)展較快。

　　（二）技術(shù)類型分布狀況

　　涉及青蒿素類藥物的專利申請(qǐng)以青蒿素及其衍生物的藥物制劑、化學(xué)合成及提取工藝為主體。其申請(qǐng)量按照技術(shù)領(lǐng)域分布�？梢钥闯�，在我國(guó)青蒿素及其衍生物的相關(guān)申請(qǐng)大致可分為制劑、合成和提取三大主要類別，并以制劑為主。在占申請(qǐng)總量近50％的藥物制劑申請(qǐng)中，有21 項(xiàng)為青蒿素及其衍生物的抗瘧疾類復(fù)方制劑，其中國(guó)內(nèi)申請(qǐng)有19 項(xiàng)，占絕大多數(shù)。表明復(fù)方制劑是青蒿素類藥物研究中的熱點(diǎn)領(lǐng)域，其技術(shù)發(fā)展較快。

　　（三）申請(qǐng)人國(guó)別分布狀況

　　在104 件涉及青蒿素及其衍生物的專利申請(qǐng)中，國(guó)外申請(qǐng)僅有15件，不足申請(qǐng)總量的15％，這與我國(guó)在控制瘧疾流行、減少危害程度方面取得了顯著成效，我國(guó)青蒿素類藥物的市場(chǎng)很小有關(guān)。同時(shí)，大量的國(guó)內(nèi)申請(qǐng)表明，我國(guó)在青蒿素類藥物的研發(fā)中投入較大，有較好的技術(shù)基礎(chǔ)。

　　1、國(guó)外申請(qǐng)人在我國(guó)的分布狀況

　　國(guó)外申請(qǐng)人主要分布在印度（IN）、美國(guó)（US）和德國(guó)（DE）。

　　從技術(shù)類型來(lái)看，國(guó)外申請(qǐng)的技術(shù)類型主要為制劑和合成，而沒有與提取相關(guān)的技術(shù)。這與我國(guó)是青蒿素天然來(lái)源“黃花蒿”的原產(chǎn)地有密切聯(lián)系。由于我國(guó)在青蒿素原料生產(chǎn)、提取方面的優(yōu)勢(shì)，國(guó)外在該領(lǐng)域中的研究更多側(cè)重于青蒿素的化學(xué)合成、結(jié)構(gòu)改造以及最終藥物劑型、復(fù)方等領(lǐng)域。

　　2、國(guó)內(nèi)申請(qǐng)分布狀況

（1）國(guó)內(nèi)地域分布

　　國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人主要分布在北京、上海、廣州三個(gè)城市，這與我國(guó)的主要藥物研發(fā)、生產(chǎn)機(jī)構(gòu)分布有一定關(guān)系。

　　（2）國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人類型分布

　　國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人中，企業(yè)、院校及科研機(jī)構(gòu)占據(jù)了絕大部分，表明企業(yè)、院校及科研機(jī)構(gòu)比較重視通過專利保護(hù)其知識(shí)產(chǎn)權(quán)，是青蒿素類藥物的創(chuàng)新主體。

　　從國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人、發(fā)明人的角度，可較為清晰的了解某些技術(shù)帶頭人在其相應(yīng)領(lǐng)域中發(fā)揮的作用。例如，在30 件青蒿素類藥物合成相關(guān)的申請(qǐng)中，以中科院上海藥物研究所的李英作為發(fā)明人的申請(qǐng)就有12 件。

　�。ㄋ模⿵�(fù)方青蒿素制劑專利申請(qǐng)狀況

　　世界衛(wèi)生組織2006 年1 月19 日要求制藥公司終止上市和銷售單劑青蒿素藥物，只生產(chǎn)青蒿素聯(lián)合療法藥物。根據(jù)世界衛(wèi)生組織新頒布的瘧疾治療原則，無(wú)并發(fā)癥惡性瘧疾必須用青蒿素聯(lián)合化療。

　　考慮到世界衛(wèi)生組織瘧疾治療原則的變化對(duì)青蒿素制藥領(lǐng)域的影響，對(duì)中國(guó)專利數(shù)據(jù)庫(kù)中現(xiàn)有的21 件復(fù)方青蒿素抗瘧制劑的專利分布狀況作初步統(tǒng)計(jì)。

　　在1993 年之前，我國(guó)專利法只保護(hù)醫(yī)藥的生產(chǎn)工藝而不保護(hù)藥用物質(zhì)和組份，在很大一定程度上影響了我國(guó)復(fù)方青蒿素制劑的申請(qǐng)。

　　93 年之后青蒿素復(fù)方制劑的申請(qǐng)量上升，特別是在2000 年以后，提交了11 件申請(qǐng)。由于2005、2006 年的部分申請(qǐng)可能尚未公開，無(wú)法準(zhǔn)確得知近兩年的申請(qǐng)狀況，但還是可以初步判斷2000 年以后復(fù)方青蒿素制劑申請(qǐng)量整體上呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。

　　1、復(fù)方青蒿素制劑的組份分析

　　現(xiàn)有的青蒿素復(fù)方制劑主要為青蒿素或其衍生物與其他抗瘧藥物聯(lián)合用藥的形式。從現(xiàn)有申請(qǐng)來(lái)看，青蒿素與氯喹衍生物聯(lián)用的技術(shù)方案較多，例如CN1528309A、CN1305810A 和CN1237416A 中，均采用了哌喹與青蒿素衍生物聯(lián)合用藥的技術(shù)方案；CN1283458A、CN1238950A和CN1200925A 均采用了咯萘啶與青蒿素衍生物聯(lián)合用藥的技術(shù)方案。

　　此外，青蒿素還與奎寧、苯芴醇等其他抗瘧藥物聯(lián)合用于治療瘧疾。

　　2、復(fù)方青蒿素制劑發(fā)明專利狀態(tài)統(tǒng)計(jì)

　　由于有效專利才能對(duì)我國(guó)青蒿素制藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生影響，所以現(xiàn)在對(duì)已授權(quán)專利和尚未審查結(jié)案專利申請(qǐng)進(jìn)行分析。

　　在9 件已授權(quán)并有效的專利中， 僅有1 件為國(guó)外申請(qǐng)（CN1210030A），該授權(quán)的國(guó)外申請(qǐng)的申請(qǐng)人為印度的科學(xué)與工業(yè)研究委員會(huì)，其授權(quán)的保護(hù)范圍是：α－蒿甲醚和喹諾酮／氟喹諾酮類藥

　　物聯(lián)合用藥的抗微生物組合物。

　　李國(guó)橋有四件有效專利，其主要內(nèi)容涉及以下有效成份組成的復(fù)方制劑：

　　雙氫青蒿素、磷酸萘酚喹和甲氧芐啶；

　　雙氫青蒿素、磷酸哌喹、甲氧芐啶和磷酸伯氨喹；

　　雙氫青蒿素、哌喹、甲氧芐啶；以及

　　青蒿素、哌喹、伯氨喹。

　　其余幾件授權(quán)專利的技術(shù)方案也與青蒿素或其衍生物與其他抗瘧藥物聯(lián)合用藥有關(guān)。

　　二、我國(guó)青蒿素類專利的國(guó)外專利申請(qǐng)狀況

　　青蒿素是迄今為止我國(guó)唯一自主研發(fā)并對(duì)國(guó)際醫(yī)藥界產(chǎn)生重大影響的藥物，但是由于特定的歷史原因造成的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)缺乏，導(dǎo)致青蒿素研制成功后核心技術(shù)在國(guó)內(nèi)外未申請(qǐng)專利，致使國(guó)外各大制藥公司通過科技文獻(xiàn)仿制后，紛紛進(jìn)行后續(xù)研究，搶先申請(qǐng)專利，并利用專利占領(lǐng)國(guó)際抗瘧藥物市場(chǎng)。

　　我國(guó)的科研工作者在國(guó)內(nèi)知識(shí)產(chǎn)權(quán)體系建立之后，開始逐步了解并重視知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)際保護(hù)。但是總體上看，我國(guó)在國(guó)外申請(qǐng)的青蒿素類專利數(shù)量非常少。

　　自1991 年6 月5 日提交第一份PCT 國(guó)際申請(qǐng)WO9202217A 至今，我國(guó)僅有9 件專利向國(guó)外提出了申請(qǐng)。這九件在以上申請(qǐng)中，7 件申請(qǐng)發(fā)明人集中于李英和李國(guó)橋兩位。從申請(qǐng)的技術(shù)內(nèi)容看，兩人的研究方向不同，由李英參與發(fā)明、中科院上海藥物研究所提交的4 件申請(qǐng)側(cè)重于青蒿素衍生物的合成；由李國(guó)橋參與發(fā)明的3 件申請(qǐng)則側(cè)重于青蒿素復(fù)方制劑的研發(fā)。

　　三、存在的主要問題

　　（一）我國(guó)青蒿素類藥物向國(guó)外申請(qǐng)專利數(shù)量過少我國(guó)科研工作者在國(guó)內(nèi)知識(shí)產(chǎn)權(quán)體系建立之后，開始逐步了解并重視知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)際保護(hù)。雖然許多科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)已經(jīng)開始申請(qǐng)專利，但大多數(shù)申請(qǐng)仍局限于國(guó)內(nèi)范圍，只有極少數(shù)向國(guó)外申請(qǐng)專利保護(hù)。以復(fù)方制劑為例，我國(guó)的復(fù)方青蒿素制劑技術(shù)在國(guó)內(nèi)已經(jīng)取得了較大的發(fā)展，但在國(guó)際上的保護(hù)情況不容樂觀。從最初的PCT 申請(qǐng)WO9202217A（復(fù)方蒿甲醚）開始，經(jīng)過十幾年發(fā)展，我國(guó)的青蒿素復(fù)方制劑向國(guó)外申請(qǐng)僅限于李國(guó)橋的三件PCT 申請(qǐng)。在國(guó)際市場(chǎng)上沒有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品，必然在一定程度上阻礙了我國(guó)青蒿素產(chǎn)業(yè)的國(guó)際化進(jìn)程。

　�。ǘ┪覈�(guó)的青蒿素復(fù)方制劑通過國(guó)外藥品注冊(cè)少抗瘧藥的市場(chǎng)在國(guó)外，如果以藥品的身份進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)必須通過國(guó)外藥品注冊(cè)。但是我國(guó)企業(yè)在獲得青蒿素類藥物的國(guó)際注冊(cè)很少，所以靠出售原料參加國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)。但是，為了提高青蒿素的全球產(chǎn)量，防止由于需求迅速增長(zhǎng)而導(dǎo)致的價(jià)格上升和暫時(shí)的供應(yīng)短缺，世界衛(wèi)生組織正在支持一些東非國(guó)家種植黃花蒿，例如坦桑尼亞在2004 年就開始大規(guī)模種植黃花蒿。這將極大地影響到我國(guó)青蒿素類原料的出口。

　　四、建議

　　為了從根本上解決上述問題，促進(jìn)我國(guó)青蒿素產(chǎn)業(yè)在國(guó)際抗瘧藥物市場(chǎng)占據(jù)較大份額，提出以下建議。

　�。ㄒ唬┘哟笄噍锼仡愃幬锵驀�(guó)外申請(qǐng)的力度

　　雖然我國(guó)青蒿素相關(guān)的技術(shù)比較先進(jìn)，并且也申請(qǐng)了國(guó)內(nèi)的專利保護(hù)，但是卻忽視了在國(guó)際上申請(qǐng)專利保護(hù)，由于抗瘧藥的市場(chǎng)在國(guó)外，這恰恰使得我國(guó)先進(jìn)的青蒿素相關(guān)的技術(shù)無(wú)法獲得國(guó)際保護(hù)，而被其他國(guó)家無(wú)償使用，無(wú)法體現(xiàn)出我國(guó)的技術(shù)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。所以國(guó)家應(yīng)當(dāng)加大對(duì)青蒿素類藥物相關(guān)技術(shù)申請(qǐng)向國(guó)外申請(qǐng)專利的扶持力度，保護(hù)好抗瘧藥的國(guó)際市場(chǎng)。

　�。ǘ┘訌�(qiáng)青蒿素復(fù)方制劑的專利保護(hù)

　　隨著世界衛(wèi)生組織頒布新瘧疾治療原則，至少已有13 個(gè)國(guó)家宣布將撤銷對(duì)青蒿素單一藥物的銷售批準(zhǔn)，多個(gè)國(guó)家已經(jīng)著手采取管制措施。多家公司已經(jīng)同意逐步退出使用單劑青蒿素，并將其生產(chǎn)、銷售轉(zhuǎn)向青蒿素聯(lián)合治療藥物。在新的瘧疾治療原則頒布之前，李國(guó)橋的復(fù)方青蒿素制劑已經(jīng)通過PCT 在多個(gè)國(guó)家申請(qǐng)了專利，這在一定程度上使我國(guó)的青蒿素類藥物研究再次走在了世界前列。一旦授權(quán)，我國(guó)的復(fù)方青蒿素藥物的技術(shù)優(yōu)勢(shì)就有可能轉(zhuǎn)化為國(guó)際市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，從而促進(jìn)我國(guó)制藥業(yè)的發(fā)展。但是，光憑目前的幾件專利很難在國(guó)際市場(chǎng)中保持長(zhǎng)期相對(duì)于對(duì)手的優(yōu)勢(shì)，只有加強(qiáng)青蒿素復(fù)方制劑的專利保護(hù)，通過以某項(xiàng)或某幾項(xiàng)專利技術(shù)為核心的一系列專利技術(shù)，才能有效保障我國(guó)青蒿素制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

　�。ㄈ┘訌�(qiáng)蒿草種植、青蒿素提取技術(shù)的專利保護(hù)

　　長(zhǎng)期以來(lái)，作為青蒿素主要原料出口國(guó)，我國(guó)積累了大量的蒿草種植、青蒿素提取經(jīng)驗(yàn)，在技術(shù)上也處于較先進(jìn)的地位。由于青蒿素需求量的日益增加，種植地區(qū)的擴(kuò)展和種植規(guī)模的加大，青蒿素的提取工藝可能會(huì)成為需求的熱點(diǎn)。如果我們的先進(jìn)提取技術(shù)能夠在原料生產(chǎn)國(guó)獲得保護(hù)，不僅可直接向國(guó)外提供先進(jìn)的技術(shù)，還可以確保我國(guó)在青蒿素原料供應(yīng)中的地位。

　�。ㄋ模┘哟笄噍锼貜�(fù)方制劑在國(guó)外的藥品注冊(cè)力度

　　世界衛(wèi)生組織頒布的新瘧疾治療原則，必然會(huì)引起抗瘧藥全球市場(chǎng)的變化。我國(guó)應(yīng)抓住這一時(shí)機(jī)，盡快調(diào)整藥品企業(yè)的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，從生產(chǎn)青蒿素原料轉(zhuǎn)向生產(chǎn)青蒿素復(fù)方制劑，并加大青蒿素復(fù)方制劑在國(guó)外的藥品注冊(cè)力度，從青蒿素原料供應(yīng)國(guó)轉(zhuǎn)為真正的成品供應(yīng)國(guó)。

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