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全球主要抗病毒藥技術進展情況

Tag：抗病毒藥  
    近年來新的抗病毒藥不斷出現(xiàn), 但是病毒性感染的發(fā)病率仍持續(xù)不衰, 特別是20 世紀80 年代艾滋病及其病原病毒的出現(xiàn), 對抗病毒藥的研究開發(fā)提出了緊迫的要求, 隨著臨床應用的日益廣泛, 醫(yī)生和患者對抗病毒藥的要求越來越高, 因此抗病毒藥的研究成為當前國際研究的熱點之一。本文針對發(fā)病率高、危害大的病毒,如乙型肝炎病毒、人類免疫缺陷病毒、巨細胞病毒、皰疹病毒等， 根據(jù)類型及作用特點, 對抗病毒藥物進行綜述。
    抗乙型肝炎病毒(HBV)藥
    肝炎病毒感染是當今國際公認的治療學難題, 在肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV) 和丁型(HDV)在急性感染后有80% 以上會轉(zhuǎn)為慢性, 其中20% 若持續(xù)感染有可能發(fā)展成肝硬化, 其中的1%～5% 轉(zhuǎn)為肝癌。
    乙肝病毒(hepatitis B virus ,HBV) 為嗜肝病毒,全世界超過3 億人受到乙肝病毒的感染,患上慢性肝炎,進而發(fā)展成肝硬化,甚至肝癌。該病毒感染為排名第九的世界范圍內(nèi)最常見致死病因。
國外對治療病毒性肝炎新藥的研制側(cè)重于開發(fā)抗肝炎病毒藥。 80年代曾進行試驗的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韋、齊多夫定因療效不佳，毒性反應大，在國外已不再用于治療乙肝。近幾年各大型企業(yè)利用已建立的肝癌細胞株，肝炎病毒轉(zhuǎn)染細胞株或轉(zhuǎn)基因細胞株和轉(zhuǎn)基因小鼠肝炎動物模型遴選抗乙型和丙型肝炎病毒藥，開發(fā)了多種核苷類藥物，對HBV有明顯的抑制作用。如拉米夫定（lamivudine）、泛昔洛韋（famciclovir）、洛布卡韋（lobucavir）、阿地福韋（adefovir dipivoxiil）、FTC（二脫氧氟硫代胞嘧啶）、FMAU（氟甲阿糖尿嘧啶）、FDDC（氟二脫氧胞嘧啶）、BMS 200475（環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷）。1998～2002年國外學者先后對30多個品種進行臨床前實驗研究。近期進入II～III期臨床試驗的藥物有21個，在這些試驗藥物中，用于抗乙肝病毒的試驗藥物多數(shù)來自抗HIV逆轉(zhuǎn)酶抑制劑和抗皰疹病毒DNA聚合酶抑制劑，這兩種病毒酶的抑制劑也是抗乙肝病毒的靶點；而用于抗丙肝病毒的試驗藥物多數(shù)來自廣譜抗病毒藥或RNA病毒抑制劑以及具有抗病毒活性的免疫調(diào)節(jié)劑。
    核苷類藥物
    以核苷為基本構(gòu)架, 通過堿基或戊糖環(huán)的改變而產(chǎn)生一系列核苷類似物, 具有明顯的抗HBV活性, 曾成為抗HBV 藥物研究的熱點。這類藥物可分為嘧啶核苷類似物和嘌呤核苷類似物。前者如拉米夫定，后者如噴昔洛韋(penciclovir)、阿特福韋(adefovir)及其衍生物等。
    拉米夫定由Biochem Pharma公司開發(fā), Glaxo Wellcome公司上市, 其化學名為2′, 3′-雙脫氧23硫代胞苷, 是一種胞嘧啶核苷類似物, 作為抗HIV藥物早已獲批準, 由于可明顯抑制HBV的DNA復制, 后來其適應癥擴大到慢性乙型肝炎。拉米夫定能抑制HBV的DNA多聚酶——逆轉(zhuǎn)錄酶, 使HBV的DNA降至下限, 轉(zhuǎn)氨酶至正常, 對慢性乙型肝炎、失代償性乙型肝炎導致的肝硬化、肝移植后乙型肝炎復發(fā)有預防治療作用。2000年11月批準的片劑(每片100mg)與抗HIV感染的片劑(每片150mg)不同, 100mg/d可能是最佳的治療劑量。耐受性良好, 口服給藥不良反應的發(fā)生率很低, 以惡心、嘔吐、腹瀉及疲勞等較常見。但停藥易復發(fā), 需長期服用, 且有耐藥病毒株出現(xiàn)。拉米夫定是第一個口服有效的乙型肝炎治療藥物, 主要用于干擾素無效的患者。
    噴昔洛韋(penciclovir)及其前藥泛昔洛韋(famciclovir)亦有抗肝炎病毒的作用, 泛昔洛韋口服后迅速吸收并轉(zhuǎn)化為具有抗病毒活性的代謝物噴昔洛韋, 噴昔洛韋可抑制HBV DNA多聚酶活性, 對肝炎病毒DNA有強大的抑制作用。目前推行的“雞尾酒”療法, 將半量的拉米夫定、泛昔洛韋再配合胸腺肽治療乙型肝炎。
    SK1899也是噴昔洛韋的一種口服前藥，具有良好的吸收性能，在體內(nèi)迅速代謝為主要產(chǎn)物噴昔洛韋。
    阿特福韋(adefovir)由Gilead Sciences公司開發(fā), Ⅲ期臨床研究證明有抗HBV活性(包括拉米夫定耐藥性慢性HBV), 但口服生物利用度低, 過敏反應嚴重。阿特福韋二吡呋酯(adefovir dipivoxil, GS2840) 是阿特福韋的衍生物, 生物利用度高于阿特福韋, 在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為阿特福韋, 具有廣譜抗病毒活性, 據(jù)查作為治療拉米夫定耐藥性慢性乙型肝炎的一線藥已經(jīng)上市。
    另外,Bristol/Myers Squibb公司開發(fā)的entecavir(BMS-200475) 口服吸收良好, 體外實驗表明有抗HBV活性, 不良反應輕微, 耐受性良好, 處于Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。Abott公司的emitricitabine的抗HBV活性表現(xiàn)在與干擾素α-nl、α-2a、α-2b 聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用, 不良反應小, 抗HBV 感染處于Ⅱ、Ⅲ期臨床研究。
    生物類藥物
    干擾素(INF) 是FDA批準的第一個抗肝炎病毒藥, 干擾素有3種(α,β，γ), 分別由人體白細胞、纖維母細胞及致敏淋巴細胞產(chǎn)生, 血原性干擾素已經(jīng)不再使用, 目前使用基因工程制得的干擾素。α干擾素是國際公認的治療慢性肝炎的抗病毒藥, 干擾素α-2a(商品名Intron A)、干擾素α-2b(商品名Viraferon)由Schering-Plough 公司開發(fā)治療慢性乙型肝炎和丙型肝炎。干擾素alfacon-1(商品名Infergen)由Yamanouchi公司開發(fā), 獲歐盟許可用于治療丙型肝炎。但這類藥物給藥后在體內(nèi)迅速達峰濃度, 并快速下降, 總有效率不超過40%。α干擾素注射劑(INFA22b, Schering-Plough公司開發(fā))和利巴韋林口服劑(Schering-Plough 公司開發(fā), 商品名Rebetol)的聯(lián)用治療以前從未治療過或治療后復發(fā)的丙型肝炎, 目前其復合制劑(商品名Rebetron)已上市。美國Enzon/Schering-Plough公司開發(fā)的聚乙二醇修飾的α22b 干擾素( 商品名Pegintron,Viraferonpeg), 聚乙二醇附著物呈長毛狀, 它圍繞干擾素使其避開人體的代謝系統(tǒng), 使干擾素代謝延長以達較長的半衰期, 已經(jīng)在歐美作為單一療法得到認可。Pregenics公司附著聚乙二醇的干擾素α22a (商品名Pegasys)與Pegintron的代謝途徑不一樣, 但兩者與利巴韋林聯(lián)用的效果類似。
    免疫調(diào)節(jié)藥
    胸腺素( thymo sin) 是人工合成的28 肽化合物, 為胸腺肽第5 組分, 能促進T 細胞成熟, 使細胞在被各種抗原或有絲裂原激活后產(chǎn)生各種淋巴因子, 如α、γ干擾素, IL-2等, 促進抗體形成并抑制干細胞凋亡。大劑量時能對抗嚴重肝臟疾病。
    Science Pharmaceuticals 公司開發(fā)的thymalfasin用于治療乙型肝炎, 加強免疫系統(tǒng), 作為單一療法或與泛昔洛韋或拉米夫定聯(lián)用治療乙型肝炎, 而與α干擾素聯(lián)用治療丙型肝炎。IL-2能使細胞毒性T細胞增殖, 促進對感染的肝細胞的清除, 可增強乙型肝炎病毒表面抗原陽性患者的免疫力, 但長期抑制HBV的能力有待進一步證實。已上市。此外, 基因工程乙型肝炎疫苗(Bio-Hep-B)作為免疫刺激劑于2000 年在美國上市。
    乙肝疫苗
    乙肝疫苗的發(fā)展為預防和治療乙肝起到了巨大的作用。從傳統(tǒng)的血源疫苗發(fā)展到重組乙肝疫苗,目前乙肝疫苗已發(fā)展到第三代的DNA 疫苗。
    葡萄糖苷酶抑制劑衍生物
    最近，有兩種新的葡萄糖苷酶抑制劑衍生物N－壬基－脫氧野尻霉素（DNJ）和N－壬基－脫氧半乳糖野尻霉素（DGJ）問世。在葡萄糖苷酶抑制劑N－壬基－DGJ的作用下，病毒糖蛋白可發(fā)生錯誤折疊， 減少HBV的釋放。在實驗濃度下，N－壬基－DNJ和N－壬基－DGJ能夠使HBV的DNA合成分別減少8/9和14/15。它們的抗病毒活性次于拉米夫定，但與其它核苷酸類似物相當。該藥可能是通過干擾前基因組RNA衣殼的形成，加速病毒核心顆粒的降解，影響前基因組RNA逆轉(zhuǎn)錄酶而發(fā)揮治療作用。此外，兩者還可抑制病毒蛋白的合成，導致核蛋白錯誤裝配。因此，它們彌補了核苷酸類似物作用的不足，而且沒有后者的缺陷，如干擾核酸合成、線粒體毒性等不良作用。美國Jefferson醫(yī)學院生化和分子藥理系的Mehta等研究了亞氨基糖抑制劑抗HBV病毒的機制后發(fā)現(xiàn)，亞氨基糖可阻斷HBV釋放，但不會抑制連接N端的糖加工過程。雖然N－壬基－DNJ是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)葡萄糖苷酶的抑制劑，但它在對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)葡萄糖苷酶功能無影響的濃度下仍能保持抗病毒活性。該實驗證實了以下假說：N－壬基－DNJ在不影響糖加工過程的情況下，仍能保持抗HBV活性。同時，有資料提示，N－壬基－DNJ在病毒包膜形成之前，可阻止HBV前基因組RNA的衣殼形成。
    中草藥有效成分及單味中草藥
    甘草甜素
    日本研究較早，其制劑強力新甘草甜素注射液對病毒性肝炎患者有減輕癥狀、抗炎和降低轉(zhuǎn)氨酶等作用。強力新的換代產(chǎn)品甘利欣為甘草酸二銨左旋化合物,療效強于強力新。
    甲基斑蝥胺
    周國平等用2.2.15 細胞株體外抗HBV 模型,應用固相放射免疫測定法檢測甲基斑蝥胺對2.2.15 細胞所分泌的HBsAg ,HBeAg 的抑制效果,應用Southern 轉(zhuǎn)膜雜交法分析藥物對HBV DNA區(qū)帶的影響,同時以溴化四唑藍(MTT) 法檢測藥物細胞毒性。藥物對病毒復制指標HBsAg ,HBeAg 的50%抑制濃度(ID50)分別為2.83,4.60g•L-1 ,該藥對HBV DNA區(qū)帶無明顯影響,藥物對細胞的50 %毒性濃度(CD50 )為10.60g•L-1。藥物對HBsAg ,HBeAg 的治療指數(shù)(TI) = CD50/ID50分別為3.75, 2.30,說明甲基斑蝥胺藥物在體外具有一定抗HBV活性。
    柯天虎報道自中藥豬苓中提取的豬苓多糖制成注射液, 臨床證明有促進肝細胞再生及促進機體提前產(chǎn)生抗HBs 抗體和增加滴度的作用。已發(fā)現(xiàn)具有抗HBV活性、提高機體細胞免疫功能和減輕對肝細胞的破壞的中草藥有效成分還有苦參素、香菇多糖、冬蟲夏草多糖等。
    具有抗HBV 活性的中草藥很多,主要有葉下珠、白花蛇舌草、夏枯草、淡竹葉、女貞子、赤芍、丹皮和水芹等。這類藥物不良反應相對較小,可長期服用。文立民等以HBV DNA 轉(zhuǎn)染2. 2. 15 細胞株培養(yǎng)上清液中HBsAg 和HBeAg滴度作為天然藥物抗HBV 效果的評價指標,對板藍根、苦味葉下珠和4 種中藥混合物的抗HBV 作用進行了比較。同時,應用MTT法檢測藥物的細胞毒性。結(jié)果顯示,苦味葉下珠與4 種中藥的混合物抗HBV 的作用較強,可望成為有潛力的抗HBV 藥物。經(jīng)臨床實踐和動物實驗初步驗證,不少清熱利濕解毒中藥對HBV有較強的抑制作用,體外抑制HBsAg作用明顯且重復性較好的中藥有大黃、黃柏、貫眾、虎杖、山楂、敗醬草、山豆根、石榴皮、肉桂等。李文等采用DNA 探針技術在100 種中草藥研究中發(fā)現(xiàn)26 種對純化了的HBV DNA 有不同程度的抑制作用,其中貫眾、佩蘭、荔枝核、珍珠菜、黃柏、茯苓、大黃、丹參、大活血和犁頭草為高效藥。
    目前國外抗HBV藥物的開發(fā)情況
    預計2003～2005年可能批準上市的治療乙型肝炎的品種有：emtricitabine和enticavir；以及治療慢性乙型和丙型肝炎的免疫調(diào)節(jié)劑BAM-205。
    Coviracil(emtricitabine)為Triangle制藥公司開發(fā)的核苷類似物，據(jù)I～II期臨床試驗結(jié)果顯示，該藥能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。這項為期24周的雙盲、劑量范圍研究發(fā)現(xiàn)，分別接受Coviracil 200mg、100mg和25mg每天一次的病人中有61%、24%和22%的病毒DNA水平低于測定限(4700拷貝/ml)，該產(chǎn)品的耐受性較好。
    經(jīng)II～III期臨床試驗因療效欠佳或不良反應較大而停止試驗的抗乙肝病毒藥有泛昔洛韋(famciclovir)。抗皰疹病毒藥泛昔洛韋擴大適應癥治療慢性乙型肝炎，但此藥單用于治療乙型肝炎療效不佳，易產(chǎn)生耐藥病毒株，停藥后反跳率高，國外已停止開發(fā)。其他還有洛布卡韋(lobucavir) 、非西他濱(fiacitabine )和非阿尿苷(fialuridine)等。
Interferon Sci公司的α-N3干擾素因臨床試驗對丙型肝炎無明顯療效，也已停止開發(fā)。

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