中國胰島素科研領(lǐng)跑全球基因工程

中國產(chǎn)業(yè)研究報(bào)告網(wǎng)訊：

    959年3月，鄒承魯?shù)瓤萍脊ぷ髡卟鸷咸烊慌Ｒ葝u素獲得成功。 

    2012-2016年中國胰島素市場行情態(tài)勢與投資前景預(yù)測研究報(bào)告

    牛胰島素是人類第一個(gè)測定了分子空間結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)，后來還發(fā)現(xiàn)它和人的胰島素極為接近。這個(gè)生命大分子由51個(gè)氨基酸組成：21個(gè)氨基酸組成A肽鏈，30個(gè)氨基酸組成B肽鏈，然后由這兩條多肽鏈再組成胰島素。當(dāng)中國人試圖完全人工合成胰島素時(shí)，第一步要做的工作就是提取一些天然胰島素，把它先拆開為兩條多肽鏈，然后再合在一起，看還能不能重新組合為和原來一模一樣的胰島素。換一個(gè)表達(dá)就是：胰島素在拆開以后，它的結(jié)構(gòu)已經(jīng)不存在了，也就是被“殺死了”，但是它的結(jié)構(gòu)信息是否存在于它的低級結(jié)構(gòu)---多肽鏈之中？如果存在，就有可能恢復(fù)它原有的結(jié)構(gòu)使它“復(fù)活”。結(jié)果中國人獲得了成功，開啟了生命復(fù)活的秘密。 

    這項(xiàng)成果的巨大科學(xué)價(jià)值，我們可以從以下比較中得知： 

    1961年，美國科學(xué)家安芬森（C．B．Anfinsen）發(fā)表了一項(xiàng)類似的、相對簡單得多的成果---氧化被還原的核糖核酸酶肽鏈復(fù)活，他因此而獲得了1972年的諾貝爾化學(xué)獎。 

    1953年美國的維格納奧德（V. du. Vigneand）把8個(gè)氨基酸分子串成了一個(gè)8肽環(huán)合成了催產(chǎn)素。他因此獲得了1955年的諾貝爾化學(xué)獎。 

    1963年美國的布魯斯•梅里菲爾德（R.Bruce Merrifield）設(shè)計(jì)了一種肽的合成途徑并定名為“固相合法”。他因此獲得了1984年的諾貝爾化學(xué)獎。 

    1955年英國生物化學(xué)家桑格（Frederick Sanger，1918-）研究確定了牛胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。桑格因?qū)εＲ葝u素分子結(jié)構(gòu)的研究而獲得1958年的諾貝爾化學(xué)獎。 

    牛胰島素成了人類第一個(gè)掌握了分子結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。當(dāng)時(shí)英國的《自然》雜志預(yù)言：“合成胰島素將是十分遙遠(yuǎn)的事情”。 

    歷史的車輪運(yùn)行到了1958年的中國，中國正在掀起一場極為壯麗輝煌的工業(yè)革命和農(nóng)業(yè)生態(tài)革命，其規(guī)模之宏大、推進(jìn)速度之驚人實(shí)屬人類歷史之僅見。這就是后來倍受爭議的“大躍進(jìn)”運(yùn)動。

    2012-2016年中國胰島素市場深度調(diào)研與投資戰(zhàn)略研究報(bào)告 

    1958年夏天,還沒有正式掛牌成立的“中國科學(xué)院（上海）生物化學(xué)研究所”（簡稱生化所）召開項(xiàng)目討論會，在大躍進(jìn)的氛圍中都生怕提出的項(xiàng)目落后保守，這時(shí)不知誰忽然冒了一句“合成一個(gè)蛋白質(zhì)”，一語石破天驚。這是一個(gè)前所未有的世界尖端課題，還未正式成立的生化所有沒有這個(gè)基礎(chǔ)？還不到10歲的新中國有沒有這個(gè)能力？這恐怕是其它年代連想都不敢想的事。 

    在舊中國，和生物化學(xué)發(fā)生聯(lián)系的是一種叫做“谷氨酸鈉”的東西，這個(gè)名字大家很生疏，它的外號叫“味精”。1908年日本人池田菊苗在海帶里提出了一種叫“味の素”的調(diào)味劑，這東西傳到中國很快在上海、武漢等風(fēng)靡開來。 

    1922年，一位名叫吳蘊(yùn)初的中國年輕人買來了一瓶“味の素”，通過化驗(yàn)，確定成分是“谷氨酸鈉”；經(jīng)過一年多的努力，他也從小麥面粉中提出了這種東西，命名為“味之素”（注意，他們都是“提出”而不是“合成”）。后來這個(gè)年輕人就發(fā)了財(cái)，成了“民族資本家”。 

    1931年9.18事變后，愛國學(xué)生掀起了一場抵制日貨的運(yùn)動，廣大市民紛紛響應(yīng)，愛國主婦們還提出了“寧愿白水煮，不買味の素”的口號。這可樂壞了吳蘊(yùn)初，先是自己的“味之素”供不應(yīng)求，然后整船地進(jìn)口日本的散裝“味の素”，然后打上“味之素”的包裝銷售，其運(yùn)營模式和七十五以后的CRH號高鐵如出一轍。這也不犯法，反正直到1942年之前民國政府又沒有對日宣戰(zhàn)，中日還保持著友好貿(mào)易。不管怎么說民族資本家吳蘊(yùn)初先生還是變著法子為日本帝國主義在中國籌了一筆不小的軍費(fèi)�？梢姡�在買辦賣國的氛圍下，怎么“民族”的人都難免做些賣國的勾當(dāng)。 

    這就是中華民國與生物化學(xué)的僅有聯(lián)系。 
    
    新中國成立以后生物化學(xué)從無到有取得了快速的進(jìn)步，除了能夠合成一些氨基酸，到1958年前已經(jīng)可以合成8肽了。也就是說比1953年維格納奧德合成了催產(chǎn)素僅落后5年，當(dāng)時(shí)世界最先進(jìn)的是13肽。 

    生化所“合成蛋白質(zhì)”的設(shè)想和藥物所“徹底消滅血吸蟲”一樣，同屬于大躍進(jìn)中眾多“放大衛(wèi)星”中的一個(gè)，當(dāng)時(shí)世界上唯一確定了分子結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)只有牛胰島素一個(gè)，合成蛋白質(zhì)就只能是合成牛胰島素。 

    這個(gè)項(xiàng)目得到了周恩來總理和聶榮臻副總理的支持，遂被列為《全國1959年科研計(jì)劃（草案）》，成為國家重點(diǎn)研究項(xiàng)目之一,1959年又獲得了“國家重大機(jī)密工程”代號：“601”---就像人造地球衛(wèi)星研究的代號是“581”，意為“1958年的第一項(xiàng)重點(diǎn)任務(wù)”一樣，“601”的意思是“1960年第一項(xiàng)重點(diǎn)研究項(xiàng)目”。 

    1959年1月“人工合成胰島素”工程正式啟動。 

    合成工作的第一步就是確定合成的方法與方向。牛胰島素是由21肽（由21個(gè)氨基酸組成的肽鏈）的A鏈和30肽（由30個(gè)氨基酸組成的肽鏈）的B鏈組成,兩條鏈之間，由兩對硫原子組成兩對鏈間2硫鍵，A鏈中還有自己的一對鏈內(nèi)2硫鍵。一個(gè)牛胰島素分子，共含有原子777個(gè)，分子量為5700 

    是分別合成A、B鏈呢？還是使用其它途徑合成胰島素？要想回答這個(gè)問題必須對天然胰島素進(jìn)行拆、合研究：首先把天然胰島素拆開為A、B鏈，看能不能拆開？拆開后能不能復(fù)合？假如能，就說明胰島素的空間結(jié)構(gòu)信息包含在它的一級結(jié)構(gòu)A、B鏈中，拆開后信息不會丟失，就可以走分別合成A、B鏈的路。反之，就只能走別的路。 

    這項(xiàng)工作由生化所的鄒承魯負(fù)責(zé)。在經(jīng)過多次失敗后終于將胰島素拆開為穩(wěn)定的A、B鏈，1959年3月19日，又將天然A、B鏈復(fù)合成功，復(fù)合物表現(xiàn)出了0．7%～1%的生物活性。隨后又使活性提高到5--10% 。 

    這是一項(xiàng)杰出的成就，為全合成找到了正確的方向,證明了天然蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)信息包含在一級結(jié)構(gòu)之中。 

    同時(shí)，10%的活力恢復(fù)還包含了更深一層的意義：由于肽鏈能以不同比例組合，巰基間形成二硫鍵的可能性是數(shù)不勝數(shù)的，在理論上應(yīng)該說是無窮的。因此10%的產(chǎn)率大大超過了巰基間隨機(jī)配對可能得到的產(chǎn)率。這暗示著在雜亂的肽鏈混合物中，組成天然胰島素的A、B鏈，可以互相識別，“自覺”地結(jié)合為天然胰島素，即：胰島素的天然結(jié)構(gòu)是其所有可能結(jié)構(gòu)中最穩(wěn)定的一個(gè)。 

    1959年底，研究小組進(jìn)一步復(fù)合得到了工作完成的標(biāo)志性結(jié)果--和天然胰島素結(jié)晶一致的復(fù)活胰島素結(jié)晶。出于保密的要求，中國科學(xué)院沒有批準(zhǔn)發(fā)表階段性成果。 

    1959年A、B鏈的拆開由Bailey于1959年在美國《生化雜志》（J.B.C.）上最先發(fā)表；重合成由加拿大科學(xué)家Dixon和Wardlaw于1960年在《自然》（Nature）雜志上最先發(fā)表成果：“氧化被還原的肽鏈得到1—2%的胰島素” 

    后來，沒有把諾貝爾獎授予加拿大人，最顯見的理由可能就是沒有獲得結(jié)晶體。 

    在加拿大人的成果發(fā)表后，中國決定發(fā)表結(jié)果,第一篇論文發(fā)表在1961年10月《中國科學(xué)》復(fù)刊的第一期上。 

    但是，在中國發(fā)表成果稍早的時(shí)候，美國科學(xué)家安芬森（C．B．Anfinsen）1961年發(fā)表了一項(xiàng)類似的成果---氧化被還原的核糖核酸酶肽鏈復(fù)性、結(jié)晶。用尿素變性天然核酸酶A，并能復(fù)性，來證明“蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)決定高級結(jié)構(gòu)”這個(gè)概念。就工作難度而言安芬森的工作相對于胰島素的拆、合要簡單得多，因?yàn)楹怂崦窤只有一條肽鏈，只需將核酸酶A還原就是解構(gòu)，再氧化就是復(fù)性,中間不存在不僅難度極大而且同樣具有始創(chuàng)意義的拆、合。 

    簡單倒是簡單了，但存在著一個(gè)致命的缺陷，就是無法證明變性使蛋白質(zhì)完全變成了一級結(jié)構(gòu)，就是說他的解構(gòu)可能是不徹底的，不能象拆開胰島素為兩條獨(dú)立的肽鏈那樣令人信服。 

    打一個(gè)比方說：安芬森的工作是打死了10條蚯蚓，試圖讓它們復(fù)活，得到了10%的復(fù)活結(jié)果。這里就有兩種可能，一種情況是10條蚯蚓都死了，每條復(fù)活了1%，一共得到了10%的復(fù)活率；還有一種情況是可能只死了9條，另外的那一條根本就沒有死，照樣可以獲得10%的復(fù)活率；在這種情況下已死的9條沒有復(fù)活，沒死的那1條不需要復(fù)活，也就是說安芬森的復(fù)活成果是不成立的。安芬森對此無法提供嚴(yán)密的證明，只能靠推測。而中國的工作則是殺死了1頭牛，并且把它大卸八塊，然后又把它復(fù)活了。 

    作為一個(gè)嚴(yán)肅的科學(xué)家，安芬森也承認(rèn)自己成果的缺陷。 

    但是，安芬森卻因這此獨(dú)立獲得了1972年的諾貝爾化學(xué)獎。 

    客觀地看，把這個(gè)獎同時(shí)授予安芬森和中國應(yīng)該才是合理的，因?yàn)橹袊�的�?fù)性成果徹底坐實(shí)了安芬森的推測成分，毫無漏洞地證明了“蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)決定高級結(jié)構(gòu)”這個(gè)命題。 

    就成果發(fā)表次序而論，安芬森確實(shí)比中國早了一點(diǎn)。正因?yàn)樗�早，我們才說他應(yīng)該和中國共享這個(gè)獎；如果中國發(fā)表的早，就不存在安芬森的問題。 

    退一步講，假如僅考慮發(fā)表的先后，應(yīng)該獲得這項(xiàng)獎的也不應(yīng)該是安芬森，而是應(yīng)該由早于安芬森發(fā)表胰島素拆合成果，但沒有完成結(jié)晶的兩個(gè)加拿大人和進(jìn)一步完成了結(jié)晶的中國共同獲得。 

    在加拿大、美國和中國三者中，中國是唯一完整、嚴(yán)密地證明“蛋白質(zhì)一級結(jié)構(gòu)決定高級結(jié)構(gòu)”這個(gè)命題的。而且成果中還包含了“胰島素的天然結(jié)構(gòu)是其所有可能結(jié)構(gòu)中最穩(wěn)定的一個(gè)”假說的初步驗(yàn)證，這個(gè)命題對以后研究蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)具有十分重大的意義。